I pionieri delle biotech, il surf e tutto il resto: Kary Mullis e la PCR | Zanichelli Aula di scienze

È considerato uno degli scienziati più eccentrici dell’ultimo secolo: per le sue idee eterodosse, per l’egocentrismo e per il fatto che dopo aver vinto il premio Nobel ha smesso di fare ricerca. Storia di come Kary Mullis ha scoperto la reazione a catena della polimerasi guidando di notte in California

Ogni volta che entriamo nella vasca da bagno, il livello dell’acqua al suo interno sale. Lo sapeva anche il matematico Archimede (287 a.C. circa – 212 a.C. circa). Ma un giorno, proprio mentre si sta immergendo si rende conto che il volume d’acqua spostato dal suo ingresso deve essere esattamente uguale al volume del proprio corpo. Secondo la leggenda, è in questo momento di intuizione che esclama “Eureka!”, una parola che potremmo tradurre con “ho trovato”. Questo breve racconto è diventato lo stereotipo per le scoperte scientifiche improvvise, più simili forse alla loro rappresentazione cinematografica che alla realtà. Ma è esattamente quello che Kary Mullis racconta gli sia successo nel 1983 quando ha scoperto (o inventato?) la reazione a catena della polimerasi (o Polymerase Chain Reaction, PCR), una tecnica che ha rivoluzionato le analisi del DNA.

È notte quando sta viaggiando sulla Highway 128 della California per raggiungere l’Anderson Valley, qualche ora di macchina a nord di San Francisco, dove si vuole concedere un weekend di riposo assieme alla sua fidanzata. Mullis sta pensando a come risolvere il problema su cui sta lavorando con i colleghi della Cetus, una delle prime aziende biotech che ha avuto tra i propri fondatori anche il premio Nobel per la Fisica del 1960, Donald Glaser, l’inventore della camera a bolle. Stanno cercando modi innovativi e rapidi per analizzare le mutazioni del DNA. Ma in realtà, ciò che gli fa dire “Eureka!” è un’idea su come amplificare una qualsiasi regione a propria scelta del DNA per poterla poi analizzare con calma in innumerevoli copie. Accosta l’auto a bordo strada, fa qualche rapido calcolo e capisce che l’intuizione è corretta: la PCR è nata e Mullis è sicuro che quello che ha scoperto sarebbe stata la motivazione del proprio premio Nobel.

 

Lo scrittore e il fornaio

Kary Mullis nasce nel 1944 a Lenoir, in North Carolina, e cresce nella Carolina del Sud. Fin da bambino è sempre stato interessato a “pasticciare” con il Piccolo Chimico, al punto che la madre, che si occupa di proprietà immobiliari, è preoccupata che possa farsi del male. Arrivato senza grossi incidenti all’età dell’università, può diventare un chimico di professione, grazie agli studi al Georgia Institute of Technology e, poi, all’Università della California a Berkley, lo stesso campus dove nel 1971 era nata la Cetus per cui lavorerà più tardi. Ma prima di diventare uno scienziato, prova a farsi strada – senza successo – come scrittore e per due anni lavora come gestore di un forno. Due piccole parentesi che lasciano capire come fin da giovane Kary Mullis non corrispondesse all’immagine standard dello scienziato.

La laurea in chimica torna utile nel 1979 quando approda alla Cetus con un impiego, almeno inizialmente, di routine. Il suo compito è sintetizzare oligonucleotidi, brevi sequenze di nucleotidi (in genere meno di 20 basi azotate), secondo le esigenze dei diversi laboratori dell’azienda. Solo in un secondo momento viene coinvolto nell’ideazione di un sistema innovativo per l’analisi delle mutazioni che causano l’anemia falciforme. Nelle aspirazioni dell’azienda, qualsiasi sia il metodo scovato, deve essere rapido, per non far attendere troppo a lungo i malati e accelerare i tempi per le cure. Ma ciò si scontra con il fatto che normalmente si lavora con poco DNA prelevato dai pazienti stessi e questo è un vero e proprio collo di bottiglia. Come sarebbe bello poter avere a disposizione un tecnologia che permetta di ottenere un numero infinito di copie di una determinata sequenza di DNA su cui poi poter fare diverse analisi in parallelo, abbattendo i tempi.

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Nobel per la Chimica 2016 alle macchine molecolari

Ricordate il film Viaggio allucinante, in cui un’equipe veniva miniaturizzata per andare a rimuovere un embolo direttamente dentro al corpo del paziente? Si tratta di uno scenario da fantascienza (non a caso era coinvolto Isaac Asimov) che però potrebbe non essere più così lontano. Gli scienziati non hanno inventato un sistema per miniaturizzare loro stessi e una navicella, ma hanno scoperto come poter costruire macchine molecolari, capaci di operare su scala micrometrica e nanometrica. È per «la progettazione e la sintesi di macchine molecolari» che Jean-Paul Sauvage, Fraser Stoddard e Bernard Faringa hanno ricevuto il Nobel per la Chimica 2016.

Nel 1983 il francese Jean-Paul Sauvage è il primo scienziato a riuscire a unire due molecole di forma circolare come due anelli di una catena. È la prima volta che due molecole sono legate tra loro da un legame meccanico e non da un legame chimico. Nella struttura studiata da Sauvage, e chiamata catenano, infatti non ci sono legami chimici, e le molecole hanno una relativa liberta l’una rispetto all’altra. Questa libertà è una caratteristica fondamentale se si vuole che i macchinari possano svolgere una funzione. Il lato sorprendente di questa scoperta è stato riuscire a “chiudere” uno degli anelli sull’altro evitando che si formassero legami covalenti.

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I meccanismi di riparazione del DNA vincono il Nobel per la Chimica 2015

Tomas Lindahl, Aziz Sancar e Paul Modrich hanno scoperto gli «attrezzi» che le cellule usano per correggere gli errori nella duplicazione del DNA, aprendo

Uno svedese, un americano e un turco: sono i tre vincitori del premio Nobel per la Chimica del 2015 per «aver scoperto e mappato a livello molecolare come le cellule riparano il DNA danneggiato e preservano l’informazione genetica». I loro studi hanno avuto importanza fondamentale sulla nostra conoscenza dei meccanismi cellulari che sono coinvolti nella duplicazione del DNA. Ma hanno anche aperto la strada per comprendere come nasce il cancro e come poter intervenire con delle possibili cure.

Le cellule sono la base costituente di ogni essere vivente e dentro a ognuna di esse si trova il DNA che, con una metafora fin troppo nota, è una sorta di ricetta di come sono fatti e come funzionano i corpi degli esseri viventi. Ogni giorno, però, l’integrità dell’informazione genetica contenuta nel DNA è minacciata da cambiamenti spontanei che possono portare a malfunzionamenti della cellula e, in ultima analisi, a stati patologici. Un esempio possono essere gli effetti dei raggi ultravioletti che provengono dal sole: se l’esposizione è eccessiva e prolungata, essi possono alterare il DNA delle cellule che costituiscono la nostra pelle e dare origine al melanoma, il cancro della pelle.

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La divisione cellulare e dove possono intervenire errori di duplicazione. La didascalia inferiore: “Quando le cellule si dividono, tutti i cromosomi vengono copiati. Il meccanismo di duplicazione del DNA srotola la doppia elica del DNA e forma due nuovi filamenti, usando quelli vecchi come modelli. Anche in questo caso, l’adenina si lega alla timina, mentre la guanina con la citosina” (Immagine: Nobel Foundation)

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Nobel per la Chimica alla microscopia a fluorescenza

Da Aula di Scienze:

Per quest’anno, il comitato che assegna i premi Nobel per la Chimica ha deciso di premiare una capacità tipica della scienza: quella di andare oltre i limiti che sembrano invalicabili. Lo hanno fatto i tre premiato di quest’anno, il tedesco Stefan W. Hell e gli americani Eric Betzig e William E. Moerner, che hanno messo a punto due diversi metodi per guardare nella scala nano, inventando la microscopia a fluorescenza.

La storia comincia nel 1873, quando Ernst Abbe stipula quello che diviene noto sotto il nome di “principio di Abbe”, cioè che la risoluzione massima di un microscopio ottico non può essere meno di 0,2 micrometri. Lo stabilisce la legge fisica secondo la quale la massima risoluzione di un microscopio è pare alla metà della lunghezza d’onda della luce. I sistemi ottici che raggiungono questo limite teorico si dicono “diffraction limited”, ovvero “limitati dalla sola diffrazione”: un limite che non può essere superato. L’immagine qui sotto mostra dove si ferma la risoluzione dei microscopi ottici individuata da Ernst Abbe: tra la scala dei mitocondri e quella dei virus.

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Illustrazione Nobel Foundation

Un limite superato due volte
Nel 2000 Stefan W. Hell, che lavora al Max Planck Institute di Gottinga e al Centro tedesco per la ricerca sul cancro di Heidelberg (entrambi in Germania) utilizza per la prima volta due raggi laser per illuminare del campione da visualizzare. Il primo raggio serviva a stimolare la fluorescenza delle molecole, mentre il secondo serviva a cancellare tutte le fluorescenze che non fossero nella scala nanometrica. Scannerizzando il campione nanometro per nanometro, il sistema messo a punto da Hell e noto come Stimulated Emission Depletion (STED), migliora la risoluzione massima prevista dal principio di Abbe.

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Illustrazione del funzionamento della STED microscopy (Immagine: Nobel Foundation)

Una strada diversa è stata percorsa sei anni dopo da Eric Betzig dell’Howard Hughes Medical Institute di Ashburn (Virginia, USA) e William E. Moerner della Stanford University (USA). Lavorando separatamente hanno messo a punto una tecnica nota come single-molecule microscopy, microscopia a singola molecola, che si basa sulla possibilità di accendere e spegnere la fluorescenza di singole molecole. I ricercatori possono così realizzare diverse immagini dello stesso campione, rendendo fluorescente solo alcune molecole di volta in volta. Sovrapponendo le immagini così raccolte, si realizza una sorta di super-immagine molto densa di informazioni e una risoluzione a livello nano.

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Illustrazione del funzionamento della single-molecule microscopy (Immagine: Nobel Foundation)

Una grande rivoluzione microscopica
Superare il limite imposto dal principio di Abbe ha permesso di guardare ai processi biologici con un dettaglio mai visto prima. Esistevano già microscopi con una risoluzione superiore, come quelli a scansione e quelli elettronici, ma non permettevano di vedere i processi biologici mentre si stavano svolgendo. La microscopia a fluorescenza sviluppata sulle scoperte di Betzig, Moerner e Hell ha permesso di guardare le sinapsi dei neuroni mentre si stanno generando, oppure di tracciare il comportamento di singole molecole coinvolte nei processi di malattie come quella di Parkinson, di Alzheimer o di Huntington. O ancora, ha permesso di seguire singole proteine all’interno di uova fertilizzate mentre si stanno dividendo. La microscopia a fluorescenza ha davvero messo davanti agli occhi dei ricercatori qualcosa di mai visto prima.

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Il porto di Lindau sul lago di Costanza

Qui i confini cambiano spesso, nonostante tutti parlino la stessa lingua. Se da questo fazzoletto di terra attaccato alla riva da due ponti che gli fanno da lacciuoli si prende un ferry, pochi minuti e si arriva in Austria. La maggior parte delle montagne che si vedono guardando verso sud dal porto, invece, sono in Svizzera. Eppure Lindau e’ tornata ad essere bavarese solo nel 1955, dopo essere stata francese per qualche tempo (poco) e dopo che tra cadute del Sacro Romano Impero e riassetti della Confederazione Elvetica ha cambiato spesso bandiera. Qui, dagli anni Cinquanta si incontrano una volta l’anno i premi Nobel della scienza e per la 63a edizione di questi incontri di Lindau, il pallino della discussione e’ toccato alla chimica.

I monti svizzeri sulla sponda opposta del lago visti dal faro (l’unico di tutta la Bavaria)

Per i giovani ricercatori che ancora stanno cercando di affermarsi, i Lindau Meetings sono un’occasione piu’ unica che rara per poter assistere alle lezioni dei vincitori del Nobel e, soprattutto, di poter rivolgere loro alcune domande nelle sessioni pomeridiane di discussione riservate proprio a questo scopo. I fortunati 625 prescelti di quest’anno hanno a loro disposizione 35 premi Nobel. Un posto come questo, da cartolina, con il treno che arriva fin sull’isola e i curati giardini che si affacciano sulle rive, sembra quasi irreale, un bolla di aria fresca nel caos della contemporaneita’. Non ho visto nemmeno un locale attrezzato per la finale di Confederation Cup di ieri sera (ma i tedeschi non hanno partecipato) e per cinque giorni le viuzze dell’isola saranno invase dai giovani con le loro borse rosse (omaggio dell’organizzazione) che tra un apfelstrudel e una birra in un imbiss parlano di meccanica quantistica, di G-protein, catalisi, recettori, ricerca di nuovi medicinali piu’ efficaci.

Tramonto sulla riva ovest dell’isola di Lindau

Noi giornalisti sembriamo l’elemento fuori contesto. Impressione confermata anche dalla precisa funzionalita’ del press office. Riguardo le email che mi ha mandato nei mesi scorsi. L’hotel e’ stato prenotato tre mesi fa e oltre il 30 aprile non era piu’ possibile modificarlo. I nomi dei Nobel che volevo intervistare ho dovuto comunicarli quattro settimane fa, salvo poi scoprire che solo due di queste sono state calendarizzate (“Alcuni Nobel selezionano attentamente i propri contatti con la stampa”) e che per cercare di organizzare qualcosa all’ultimo momento e’ praticamente impossibile. Chiedo cosa succede se incontro la bar Serge Haroche o Steven Chu: posso intervistarli li’ per li’? “Assolutamente no, proprio no. Le cose qui a Lindau non vanno in questo modo”. Progressivamente capisci che l’ufficio stampa non e’ un tuo alleato, ma tiene piu’ in considerazione il “non disturbare il professor tal dei tali” e il suo rapporto, eventualmente, con i giovani ricercatori.

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Le borse rosse del meeting (via Flickr del Nobel Laureate Meeting)

Che si tratti di un cosa per loro e non per gli altri, da cui ti permettono gentilmente di guardare dal buco della serratura e’ evidente. Durante la settimana ci sono molte sessioni chiuse, a cui non e’ consentito l’accesso alla stampa e al pubblico generale. Una serie di eventi sono esclusivi e organizzati da questo o quel governo che finanzia l’iniziativa. Sembra di non essere nel XXI secolo, ma nel XIX, quando Lindau era importante per il traffico navale sul lago e grazie al treno metteva in comunicazione Monaco e la Bavaria con le valli piu’ meridionali tra cantoni svizzeri e le montagne italiane. Il punto e’ che nel 2013, con lo streaming integrale delle lecture e un’attivita’ sui social network piuttosto vivace, o mi fai incontrare di persona i Nobel, oppure il mio viaggio di giornalista diventa piuttosto inutile. Oltre al fatto che a dispetto dell’efficienza teutonica, il wifi non funziona piu’ da stamattina…

Il Premio Nobel per la Chimica 201

Per il 2012 l’Accademia Reale svedese delle Scienze ha assegnato il premio Nobel per la Chimica 2012 a Robert Lefkowitz e Brian Kobilka per le «loro scoperte che hanno rivelato i meccanismi interni di una importante famiglia di ricettori, come i recettori accoppiati alle proteine G». Sempre nelle motivazioni del premio si legge che «si tratta di un meccanismo fondamentale alla base del funzionamento coordinato dei miliardi di cellule che compongono il nostro corpo».

Un forte spavento ha diversi effetti sul nostro corpo: la bocca si secca, il cuore batte più frequentemente e i nostri sensi sono all’arte. In altre parole, il nostro corpo è pronto a fronteggiare un pericolo imminente secondo il motto «fight or fly» («combatti o scappa»). A determinare questa situazione è l’aumento di un ormone, l’adrenalina, che spinge le cellule del nostro corpo ad attivare tutti i meccanismi necessari per la situazione che si venuta a creare. Ma da tempo è noto che l’adrenalina non entra nelle cellule, pur riuscendo a modificarne il comportamento. Com’è possibile?

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